程颖：循环细胞在小细胞肺癌临床研究中都的进展

周而复始线粒体( Circulating tumor cells，CTCs)作为一种可替代原发的“液体活检古生命体专攻家”，已在重新分配性乳卵巢癌、癌和结直肠癌中的用于病状赞扬。小线粒体肺炎(Small celllung cancer，SCLC)组织起来古生命体专攻家；也不足，且缺乏理论上的受控开刀重新分配和预测病状的生命体多种类型。仅有年来历史专攻者CTCs在SCLC中的的外科领域完成了探险性科专攻研究，推测CTCs对SCLC的确诊、分段，受控开刀、重新分配，归纳、病状以及创建异化治疗法方案等很强重要意义，本文就CTCs在SCLC外科领域中的的科专攻研究进展予以流行病专攻。

一、SCLC病人CTCs的样品方国法

CTCs的样品方国法主要有流式线粒体样品新技术( fluocytometry，FCM)、逆转录一蛋白酶链质子化(reverse-transcriptionPCR，RT-PCR)、CellSearch系统会、CTC芯片(CTC-chip)新技术和腹腔滤过分开线粒体新技术(isolation by size of epithelial tumor cells．ISET)等，其中的CellSearch系统会因其半自动化的操作平台，较高的基因表达、敏感性和可重复性，沦为最常常领域的CTCs样品方国法。

早在2004年，Allard等迅即领域CelISearch国法样品了99由此可知肺炎（并未列举SCLC由此可知数）病人的CTCs，随后Nagrath等使用CTC-chip国法样品了55由此可知肺炎病人骨骼肌尸C TCs。2009年在此之后的科专攻研究多使用CeIISearch国法样品SCI．C病人骨骼肌尸CTCs，然而该方国法由于对缺乏上皮线粒体基本特征的线粒体会出现漏检可能，且与免疫磁珠及抗体相辅相成的CTCs无国法行某些早先的样品，外科领域受到之外。

仅有年来，随着纳米新材料的转变，靶向CTCs内层多种类型的基因表达定位分f润色的纳米材料相辅相成微流控新技术的CTCs样品平台的科专攻研究受到尤其注意，2013年，《自然》（Nature）刊物将CTCs纳米样品选为最具创新性和升华潜力的确诊新方国法，实践中引人瞩目。但就目前来看，除此以外的CTCs样品方国法各有利弊，并未有科专攻研究推测哪种方国法对SCLC的CTCs样品来得有优势。着眼并未来会，亟无需研发基因表达、敏感性来得高的CTCs样品新技术，为SCLC的基础和外科科专攻研究助长跃升。

二、CTCs在SCLC外科领域中的的科专攻研究现状

（一）CTCs总和与SCLC的确诊、分段

仅有年来多项科专攻研究显示CTCs总和水准与SCLC的确诊、分段有密切关系0 2009年Tanaka等领域CeIISearch国法样品了1 50由此可知7.5ml骨骼肌尸CTCs，其中的肺炎1 25由此可知、非恶性25由此可知，肺炎病人以外116由此可知非小线粒体肺炎(non-small cell lung cancer，NSCLC)和9由此可知SCLC。

科专攻研究结果显示SCLC病人CTCs阳性率为66.70-/0（6由此可知／9由此可知），轻微略高于NSCLC病人的CTCs阳性率(卵巢癌25.9%，鳞癌40.9%；卵巢癌对比SCLC，P

同年，Hou等领域CeIISearch国法样品了50由此可知初治的SCLC病人骨骼肌尸CTCs，以外20由此可知之外期SCLC (limited disease，LD-SCLC)病人和30由此可知尤其期SCLC(extensive disease，ED-SCLC)病人，孔径期ED-SCLC及LD-SCLC病人的中的位CTCs总和分作237和2个/7.5ml尸，7由此可知并未检验CTCs的病人均为LD-SCLC，证明了CTCs总和水准与SCLC分段无关。

相似的结论在2012年被日本专攻者Naito等推测，历史专攻者在51由此可知SCLC病人中的立用CeIISearch国法样品孔径期CTCs水准，结果显示ED-SCLC,病人的中的位CTCs总和为9.5个f 7.5ml尸，而LD-SCLC仅为1个／7.51111尸，进一步证明了ED-SCLC病人的CTCs水准略高于LD-SCLC病人。

（二）CTCs归纳SCLC的及病状

CTCs是否可作为归纳SCLC和病状的有救指f,箸历史专攻者们一直在探讨的解决问题办国法。Houi等在2009年通过CellSearch国法样品了50由此可知SCLC病人(LD-SCLC20由此可知，ED-SCLC30由此可知)的CTCs，推测CTCs>300个/7.5ml尸的病人及CTCs

孔径期CTCs>=50和

在该科专攻研究中的SCLC病人的病状定义最大值的游戏8个/7.5ml尸，以此将病人分别为CTCs>=8及

Hiltermann等在2012年都只领域CellSearch国法样品59由此可知SCLC病人在孔径期、1周期性开刀后及4周期性开刀结束后外固尸CTCs水准，其中的ED-SCLC病人38由此可知，LD-SCLC病人2 1由此可知c孔径期有43由此可知病人(730-/o)CTCs≥2个/7.5ml尸，CTCs>215个/7.5ml尸和CTCs

经过1周期性开刀后病人CTCs水准轻微降低，且1周期性开刀后CTCs

历史专攻者推断CTCs水准是SCLC病状的脱离不良影响q，其中的1周期性开刀后CTCs水准是SCLC和病状超群的预测q。

2013年ASCO发表的ECOG1508科专攻研究中的，历史专攻者无论如何在155由此可知ED-SCLC中的加入靶向治疗法，并对其中的123由此可知病人孔径期CTCs完成样品，结果显示靶向治疗法并未能延长ED-SCLC病人的PFS和OS，但推测孔径期CTCs≤l00和CTCs>100个／7.5ml尸的mPFS分作4.4和4.3个月初（P=0.07），OS分作10.7和7.2个月初(P=0.01)。历史专攻者显然虽然靶向治疗法不了能提高ED-SCLC病人的PFS和OS，但却推测了CTCs可能是SCLC病人的病状多种类型。

最仅有，Igawa等无论如何领域OBP-401试验样品SCLC病人骨骼肌尸CTCso领域OBP-401试验样品乳卵巢癌和胃癌病人CTCs的无关科专攻研究就有前期报道。科专攻研究扩展到30由此可知韧治的SCLC病人，29由此可知病人(96%)骨骼肌尸CTCs阳性。在孔径期，21由此可知病人CTCs

（三）CTCs受控SCLC的开刀和重新分配

除此以外的科专攻研究表明通过样品CTCs的出现来受控SCLC的开刀和重新分配很强重要的外科意义o Tanaka等科专攻研究推测CTCs水准‘j 125由此可知肺炎病人（以外9由此可知SCLC病人）进展轻微无关，特别是与远方重新分配密切（AUC-ROC 0,873 p

基于这些数据，创作者显然CTCs可作为受控肺炎远方重新分配的生命体标记物。Natio等科专攻研究推测SCLC在孔径期、治疗法结束后及开刀后CTCs的阳性率分作68.6%、26.5%和67.6，定时SCLC开刀后骨骼肌专攻CTCs水准升高，愈演愈烈远方重新分配脏器的个数为0、1和>=2的病人其中的位CTCs总和分作2.0、7.5和21个/7.5ml尸,定时CTCs水准与远方重新分配脏器的个数有关，远方重新分配越多，CTCs总和越高（p

三、CTCs在SCLC外科领域中的的探险朝向

开刀和重新分配是导致病人治疗法挫败和遇害的主要或许，马上推测的开刀和重新分配并采敢不遗余力理论上的治疗法措施可显著提高病人生存率。然而，由于SCLC缺乏能够受控开刀和重新分配的生命体多种类型，且常常规某类检查和无国法推测微重新分配灶及微小残留病灶，导致愈演愈烈开刀和重新分配的SCLC病人未马上给予确诊和治疗法。

外科中的其余部分LD-SCLC的病人病状差异性不大，定时有些之外期的病人在确诊时可能已愈演愈烈了某类未推测的微重新分配而沦为潜在的尤其期病人。通过样品骨骼肌尸CTCs的出现及个数转变从而对SCLC病人人体内状况完成实时、快照地受控和赞扬，马上推测的开刀、重新分配，将有助于外科医生对治疗法时机的把握和治疗法策略的选择，但究竟CTCs的个数或转变最大值为多多于时能够精确反映SCLC的开刀或重新分配尚为不明确，必无需来得多的循证医专攻证据予以支持。

CTCs在归纳SCLC病人治疗法方面的领域尚为处于探险过渡阶段，治疗法过程中的CTCs个数的转变与SCLC病人开刀的无关性及其与SCLC病人放疗时机的选择等解决问题办国法在并未来会无需大量的外科科专攻研究。仅有5年，对CTCs是否可作为SCLC病人病状举例来说的科专攻研究逐渐增多，但SCLC最佳的病状CTCs定义最大值尚为无定论，疑虑颇。

其中的3项来自Hou、Naito、Hiltermann的科专攻研究将SCLC的病状CTCs畀定最大值分别的游戏为50、8和2个／7.5ml尸，差异性很大，这可能与科专攻研究使用的统计专攻方国法不尽相同以及入组样本量较多于有关。同类型意大利专攻者Normanno等主张将ED-SCLC和LD-SCLC病人从前科专攻研究，对孔径期、l周期性开刀后CTCs以及治疗法前后CTCs的转变最大值分别的游戏病状定义最大值，为并未来会的科专攻研究给予了新的思路。外间所在的科研团队也于是以致力于我国SCLC病人病状最佳CTCs定义最大值的科专攻研究，结果令人期待。

的异化治疗法是治疗法模式的转变朝向。SCLC病人对开刀药物的质子化存在轻微的一般来说性，其主要或许可能与繁复的关联性、基因表达差异性及多态性有关。所以，逐步明晰SCLC的原核生命体专攻基本特征对充分利用似乎意义上的SCLC异化治疗法尤为重要。同类型我国专攻者王洁等科专攻研究人员通过领域单线粒体基因DNA手段对病人单个CTC完成同类型原核生命体、外显子原核生命体DNA。

在此项科专攻研究中的，谢晓亮大专攻教授所制造的多重退火和环化周而复始的增量新技术(MAIBAC)，出乎意料充分利用了对病人骨骼肌尸单个CTC的同类型原核生命体增量和深度DNA，在单个线粒体水准观测同类型原核生命体基因拷贝数变异(CNVs)和单核苷酸变异(SNVs)o单线粒体水准CTCs原核生命体DNA新技术可马上给予如耐药基因型等异化治疗法所无需的重要的资讯，同时也为并未来会SCLC靶向药物的研发给予新技术支持。

SCLC组织起来古生命体专攻家难以利用，限制了早先各项定期检查和科专攻研究的开展，而利用CTCs构建的SCLC周而复始线粒体植入突起( CTC-derived explants，CDXs)三维，有望解决问题这一棘手难题。最仅有，Hodgkinson等无论如何将6由此可知ED-SCLC病人lOml骨骼肌尸中的的CTCs萃取后注射到免疫缺陷血清皮下，结果在4只血清脸上形成了CDXs，证明了SCLC病人的CTCs很强致突起性。

同时领域CelISearch国法样品这6由此可知SCLC病人的CTCs，结果显示出乎意料形成CDXs的4由此可知病人的CTCs总和均>400个／7.5ml尸，而另外2由此可知并未形成CDXs的病人其CTCs总和分作222和20个／7.5ml尸，定时SCLC的CTCs致突起性与骨骼肌尸CTCs教量有关。进一步归纳推测相较于开刀敏感性SCLC，开刀依赖性SCLC病人的CDXs倍增时间较长、繁殖来得不断。对3由此可知CDXs给予顺铂和借助于泊苷开刀药物，其敏感性顺序为CDX3>CDX2>CDX4，除此以外病人的OS分作9.7.3.5.0.9个月初，定时对CDXs完成体外药敏试验可以间接质子化病人生存时间。

该科专攻研究显示其余部分SCLC的骨骼肌尸CTCs很强血清连续性，可完成体外培植、形成与原发高度相似的CDXs，为SCLC病人的体外药敏试验、耐药机制归纳等一系列定期检查和科专攻研究给予了足量的组织起来，解决问题了SCLC病人古生命体专攻家；也不足的解决问题办国法。

结论

从现行的科专攻研究可以看出，虽然CTCs在SCLC中的的外科领域仍处于探险过渡阶段，但前景广阔。目前，诸多升华性科专攻研究于是以在完成中的，相信随着科专攻研究的不断深入，CTCs有望沦为SCLC的跃升口，期待CTCs在SCLC的领域中的为我们助长惊喜。

编辑： 雪